Doğada biyotoksinler sıklıkla ölümcül bir tehdit oluşturur, ancak aynı zamanda hastalar için de büyük umutlar taşırlar. Yılan zehirine dayalı ilaçlar, kardiyovasküler hastalıkları tedavi etmek için kullanılmıştır; "Katil deniz salyangozu"nun zehirinden elde edilen peptitler ağrı kesici haline geldi. ...... Artık mütevazı bir deniz canlısından gelen toksin, kanser tedavisi için yeni fırsatlar sunabilir. Yeni fırsatlar.
2013 yılında bilim insanları, Latince adı Vulcanodinium rugosum olan bentik bir dinoflagellatta portimin A (kısaca PA) adı verilen bir siklik imin toksin sınıfını izole etti.
O dönemde, farklı deniz mikroorganizmalarından çeşitli siklik imin toksinleri tanımlanmış olup, bunlar bir yandan kabuklu deniz ürünleri gibi deniz ürünlerinde besin zinciri yoluyla zenginleşerek sağlığımızı tehdit edebilir; Öte yandan güçlü biyolojik aktiviteleri aynı zamanda hastalık tedavisi potansiyeline de işaret ediyor. Ne yazık ki, yüksek nörotoksisiteleri nedeniyle bu siklik imin toksinleri bizim için hazır değildir.
PA bir istisnadır. Bilinen diğer siklik imin toksinlerinin aksine PA, çok çeşitli kanser hücreleri karşısında oldukça sitotoksiktir, ancak bireysel organizmalar için genel olarak daha az toksiktir ve dolayısıyla tamamen yeni kanser tedavilerine yol açma potansiyeline sahiptir. Ek olarak, son çalışmalar PA'nın nekrotik apoptozdan mümkün olduğunca kaçınırken seçici olarak apoptozu indükleyebildiğine işaret etmiştir.
Beş yıl sonra, bilim insanları V. rugosum'dan başka bir siklik imin toksini izole etti: portimin B (kısaca PB). İlginç bir şekilde, ikisi ortak izomerler olmasına rağmen (aynı moleküler formül ancak biraz farklı yapılar), PB, PA ile aynı cezbedici antikanser beklentilerine sahip değildir. Bu nedenle, PA'ya özgü kanser hücresi öldürmenin temeli muhtemelen iki molekül arasındaki temel yapısal farklılıklarda gizlidir.
Bununla birlikte, PA'nın biyolojik aktivitesinin mekanizması hala bilinmemektedir; bunun önemli bir nedeni, analiz için yeterli miktarda portimin materyalinin henüz elde edilememiş olmasıdır. Doğada dinoflagellatlar çok sınırlı miktarda portimin biyosentezi yapar; ve laboratuvarda ölçeklenebilir kimyasal sentez, portimin'in elde edilmesi zor olan karmaşık yapısı nedeniyle engellenmektedir.
Yakın zamanda internete giren bir Nature makalesinde, Scripps Araştırma Enstitüsü'nden Prof. Phil Baran liderliğindeki bir araştırmacı ekibi önemli bir buluşa imza attı. Son çalışma, portiminin ölçeklenebilir sentezini gerçekleştiriyor ve ayrıca PA'nın anti-kanser aktivitesinin yapısal temelini ve etki mekanizmasını ortaya çıkararak kanser tedavisi için potansiyel yeni bir hedef öneriyor. Dr. Junchen Tang ve Dr. Weichao Li makalenin ilk ortak yazarlarıdır.
Ekibin ilk uğraşması gereken şey doğal olarak portimin sentezi sorunuydu. Terpenoidlerin sentezine yönelik iki aşamalı stratejiden ilham alan ekip, bu zorlu görevi gerçekleştirmek için yenilikçi bir sentetik yol geliştirdi. Bunu yapmak için yazarlar ilk olarak karbon halkasını en düşük oksidasyon durumunda oluşturdular; daha sonra hedef molekülü oksitlenmiş durumda oluşturmak için sırayla fonksiyonel gruplar eklediler. Ekip, bu stratejiyi kullanarak PA, PB ve diğer analogları başarıyla sentezledi.
Bu çalışma, sentezlenen PA'nın birçok kanser hücre dizisi türüne karşı oldukça sitotoksik olduğunu ve normal insan periferik kan mononükleer hücrelerini mükemmel seçicilikle öldürmediğini doğruladı. Ek olarak PA, bir fare deneyinde tümör büyümesinin engellenmesinde de etkiliydi.
Sentetik sonuçların analizi ve karşılaştırmasına dayanan çalışma, PA'nın kanser hücrelerine yönelik toksisitesinin kaynağını açıkladı. Yazarlar, karbon atomu 5'teki (C5) hidroksil stereo konfigürasyonunun moleküler aktivite için kritik olduğunu ve PA'yı benzersiz bir stereoseçici bileşik haline getirdiğini belirtti. Buna karşılık, zıt C5 konfigürasyonuna sahip PA izomerleri önemli ölçüde daha az sitotoksiktir.
Bu nedenle, PA ile güçlü bir şekilde etkileşime giren ancak zıt C5 konfigürasyonuna sahip izoformlarla etkileşime girmeyen proteinler varsa, bu tür proteinlerin PA'nın hedef proteinleri olması muhtemeldir. Bu düşünce tarzına dayanarak ekip, amaca uygun tek proteini bulmak için proteomik deneylerini kullandı: NMD3. NMD3, ribozomal 60S'nin büyük alt birimi için çekirdek dışı bir taşıma proteinidir ve bu çalışma, özellikle NMD3'ü hedefleyen küçük moleküllü bir ligand bulan ilk çalışmadır.
Daha sonraki çalışmalar, PA'nın kanser hücrelerini öldürdüğü ancak normal hücreleri öldürmediği için olası bir açıklama önerdi. NMD3'ün PA ile etkileşimi, polisakkaritler oluşturmak için ribozom toplanması sürecini bloke eder, böylece de novo protein sentezini inhibe eder. Sonuç olarak, üreme ve hayatta kalma için kritik olan proteinlerin (örneğin, MYC ve MCL-1) ifadesi engellenir ve sonuçta apoptoza yol açar. Normal hücrelerle karşılaştırıldığında yukarıdaki yollar kanser hücrelerinde özellikle aktiftir ve bu nedenle seçicilik gösterir.
Bir sonraki araştırma planı için Dr. Weichao Li, araştırma ekibinin bir yandan daha iyi in vivo sonuçlar elde etmek için yapısal optimizasyon üzerinde çalışacağını; diğer yandan, bu özel mekanizmayı ayrıntılı olarak ayrıştırmak için ribozomal 60S büyük alt biriminin hangi SAHNEsinin PA'dan etkilendiğini keşfedecekler. Ek olarak ekip, portiminin moleküler bir yapıştırıcı olabileceğini veya olası PROTAC modifikasyonuna sahip olabileceğini tahmin ediyor; bu nedenle gelecekteki araştırmalar, protein bozunma tedavisinin yanı sıra potansiyel bir kanser ilacı olarak portiminin olasılığını keşfetmeye devam edecek.
Referans: